멜라토닝크림 효과는 어디까지 확인됐나? — 무엇에, 얼마나, 그리고 어떤 조건에서

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멜라토닝크림의 '효과'는 허가사항에 단 한 문장으로만 적혀 있고, 그 문장이 말하는 것은 색소를 없애는 일이 아니라 「점차적인 표백」입니다. 식약처 허가 효능효과 원문 전체는 "다음과 같은 과도한 색소 침착 피부의 점차적인 표백 : 간반, 흑피증(기미), 주근깨, 노인성 검은반점, 기타 불필요한 부위의 과도한 멜라닌 색소 침착"이고(동아제약(주), 히드로퀴논 2% 단일제, 일반의약품, 품목기준코드 201907481, 허가일 2019-10-28), 효능효과 항목은 이 한 문장이 전부입니다. 번호가 매겨진 항목 구분도, 병변마다 다른 기대치를 적어 둔 문장도 없습니다. 그리고 국내 허가 농도인 2%에서 그 표백이 얼마만큼인지를 위약과 직접 견주어 보여 주는 기미 무작위 대조시험은, 이 글이 검색한 범위에서 확인하지 못했습니다. 즉 '효과가 있다/없다'가 아니라 효과의 내용과 크기와 조건이 서류마다 어디까지 적혀 있는지가 이 글이 답하려는 질문입니다.

필자는 기미크림을 기획해 판매하는 브랜드 운영자이고, 의료인도 약사도 아니며 화장품 제조·연구 경력도 없습니다. 이 글은 이 약의 사용을 권하거나 구매를 안내하는 글이 아니라, 허가사항 원문과 공개된 임상 문헌이 '효과'에 대해 무엇을 적어 두었고 무엇을 적어 두지 않았는지를 대조한 해설입니다. 본문에 인용한 표백·개선·재발 관련 서술은 전부 허가사항이나 문헌에 적힌 내용이며 필자의 판단이 아닙니다. 이 약을 바를지, 며칠 뒤에 판정할지, 지금의 변화를 효과로 볼지 무반응으로 볼지 — 이런 진단·치료 방침은 전부 의사·약사의 영역이고 이 글의 어떤 수치도 그 판단을 대신하지 않습니다. 이 약이 '어떤 약인지'(분류·허가 범위·부작용·미국 FDA 조치·화장품과의 법적 차이)는 멜라토닝크림은 어떤 약인가에 따로 정리해 두었으므로, 여기서는 효과라는 한 축만 파고듭니다.

허가사항이 말하는 '효과'는 정확히 무엇을 가리키나?

「점차적인 표백」입니다 — 제거도, 치료도, 완치도 아니고, 그 앞에 '점차적인'이라는 수식어가 붙은 표백 하나가 허가사항의 표현입니다. 효능효과 문장을 문법 단위로 뜯으면 술어는 '표백'이고, 목적어는 '과도한 색소 침착 피부'이며, 수식어는 '점차적인'입니다. 뒤에 붙은 다섯 가지(간반, 흑피증(기미), 주근깨, 노인성 검은반점, 기타 불필요한 부위의 과도한 멜라닌 색소 침착)는 그 표백이 적용되는 대상을 콜론 뒤에 쉼표로 늘어놓은 목록입니다. 여기서 중요한 것은 이 표현들이 필자의 주장이 아니라 허가사항에 실제로 적힌 문구라는 점입니다. 인터넷에서 흔히 보이는 '지운다', '없앤다', '치료한다' 같은 말은 이 문장 어디에도 없습니다.

효능효과 항목이 얼마나 짧은지는 원문 구조를 보면 더 분명합니다. 식약처 의약품안전나라의 효능효과 전문 페이지는 제목 한 줄과 본문 한 문단으로 끝나고, 용법용량 전문 페이지 역시 "히드로퀴논으로서 2%로 1일 1~2회(아침, 취침 전) 환부에 바른다." 한 문장이 페이지의 전부입니다. 병변 종류별로 횟수를 달리 적은 문장도, 도포량을 규정한 문장도, 총 사용기간의 상한을 숫자로 못 박은 문장도 용법용량 항에는 없습니다.

한 걸음 더 들어가면 이상한 공백이 하나 보입니다. 허가사항 전문에는 이 약이 '어떤 원리로' 색을 옅게 하는지에 대한 서술이 한 줄도 없습니다. 허가사항 텍스트 전체에서 '기전'이라는 단어는 0건이고, '멜라닌'이라는 단어는 두 번 나오는데 한 번은 효능효과의 "과도한 멜라닌 색소 침착"이고 다른 한 번은 경고 1)의 "멜라닌 생성 작용이 지속될 수 있다"입니다. 즉 멜라닌 생성이라는 말조차 효과를 설명하는 자리가 아니라 햇빛을 막지 않으면 효과가 상쇄된다는 경고의 자리에 들어 있습니다. 품목 상세 페이지의 목차에도 약리작용을 담는 '의약품상세정보' 항목이 없습니다.

기전을 문장으로 설명한 것은 허가사항이 아니라 약학정보원의 복약정보입니다. 거기에는 "멜라닌 색소의 생성을 억제하며, 색소침착부위에서 미백작용을 나타내는 약입니다."라고 적혀 있습니다. 같은 약학정보원 기준으로 이 품목의 식약처 약효분류는 '기타의 외피용약(269)'이고, 원료약품 및 분량은 1그램 중 히드로퀴논 20밀리그램(규격 USP), 즉 2%입니다. 첨가제 목록 끝에는 '첨가제 주의 관련 성분: 피로아황산나트륨'이 별도로 표시돼 있습니다.

소비자용 요약본인 「e약은요」에도 효과 서술이 있는데, 문안은 "이 약은 간반, 흑피증(기미), 주근깨, 노인성 검은반점, 기타 불필요한 부위의 과도한 멜라닌 색소 침착 피부의 점차적인 표백에 사용합니다."이고 수정일자는 2023-06-08입니다. 같은 블록에는 "본 정보는 법적 효력을 가지는 것이 아닙니다."라는 고지가 붙어 있습니다. 제조사인 동아제약의 공식 제품 페이지 역시 효능·효과와 용법·용량, 성분(히드로퀴논(USP) 20mg)을 그대로 옮겨 놓았을 뿐, 효과가 나타나는 기간이나 작용 기전에 관한 서술은 두지 않았습니다.

마지막으로 시간 축의 사실 하나. 이 품목의 허가 후 변경이력은 네 건인데(저장방법·사용기간 1건, 사용상주의사항변경 1건, 제품명칭변경 2건), 효능효과나 용법용량이 바뀐 이력은 한 건도 없습니다. 즉 2019년 허가 시점의 '점차적인 표백' 한 문장이 지금까지 그대로입니다. 다만 2022-03-31 '사용상주의사항변경(부작용포함)'이 구체적으로 무엇을 바꿨는지는 변경이력 표에 항목명만 있고 변경 전후 본문 대조가 제공되지 않아 확인하지 못했습니다.

이 약은 이미 생긴 색소를 지우나, 앞으로 생길 색소를 막나?

문헌이 기술하는 작용은 '새로 만들어지는 멜라닌을 줄이는 것'이고, 이미 피부에 들어앉은 멜라닌의 색 자체를 바꾸는 데에는 유용하지 않다고 리뷰가 명시합니다. 색소 조절 기전을 정리한 리뷰(Ebanks 2009)는 히드로퀴논이 "활성 티로시나아제를 가진 멜라노사이트에 주로 작용"하며, "히드로퀴논에 의한 멜라닌 생성 억제는 활성 티로시나아제의 존재를 필요로 하므로, 진피와 표피에 이미 존재하는 멜라닌의 색을 바꾸는 데에는 유용하지 않다"고 적습니다. 미국에서 유통되는 히드로퀴논 4% 크림 라벨의 임상약리 항목도 같은 방향으로, "국소 도포된 히드로퀴논은 티로신이 도파(3,4-dihydroxyphenylalanine)로 산화되는 효소 반응을 억제하고 다른 멜라노사이트 대사 과정을 억제함으로써 피부의 가역적 탈색을 일으킨다"고 기술합니다.

생화학 쪽 1차 문헌은 이 억제가 어떻게 일어나는지를 더 구체적으로 보여 줍니다. 1991년 연구는 히드로퀴논이 티로시나아제의 '대체 기질'로 작용해 티로신 산화를 경쟁적으로 가로막는다고 보고했습니다. 티로신과 티로시나아제를 반응시킬 때 히드로퀴논이 함께 있으면 멜라닌이 검출되지 않았는데, 저자들은 그 이유를 "티로신보다 히드로퀴논이 우선적으로 산화되기 때문"으로 설명했습니다. 같은 연구는 히드로퀴논이 티로신보다 '더 나쁜' 기질이지만 촉매량의 도파가 보조인자로 생기면서 효과적으로 산화될 수 있다고도 적었습니다.

그런데 이 성분의 작용은 '멜라닌 합성만 골라서 끄는' 깔끔한 그림이 아닙니다. 1984년 연구는 히드로퀴논이 멜라노사이트의 DNA·RNA 합성 자체를 선택적으로 억제한다고 보고했습니다 — 티미딘 삽입을 50% 억제하는 용량이 멜라닌세포에서 약 30배 낮았고 우리딘 삽입은 85배 더 민감했으며, 저자들은 "멜라닌 합성에 대한 특이적 작용이라기보다 멜라노사이트 대사에 대한 선택적 작용으로 탈색 효과를 낸다"고 결론지었습니다. 1988년 연구는 이 독성이 세포 안의 멜라닌 양과 무관하고 '활성 티로시나아제의 존재'를 필요로 한다는 것을 보여 줬습니다 — 색소가 없는(amelanotic) 흑색종 세포도 똑같이 감수성이 있었기 때문입니다. 앞의 리뷰가 히드로퀴논의 제안된 기전을 티로시나아제 활성부위의 히스티딘·구리 결합에 의한 효소 억제, 활성산소·퀴논 생성에 의한 막지질·단백질 산화손상, 글루타치온 고갈, 멜라노솜 형성 변형, DNA·RNA 합성 감소와 그에 동반되는 멜라노솜 분해 및 멜라노사이트 파괴까지 여러 층으로 늘어놓은 것도 같은 맥락입니다.

여기서 실제로 궁금한 것은 하나입니다. 이미 거뭇해진 자리는 그러면 어떻게 옅어지는가. 문헌이 제시하는 경로는 '지워서'가 아니라 표피가 새로 올라오면서 기존 멜라닌이 밀려 나가는 것입니다. 레티노이드의 작용을 설명하는 문헌은 "표피 각질형성세포의 세포 교체를 촉진하고 멜라노솜 전달을 줄여 표피 생성(epidermopoiesis)을 통한 멜라닌의 빠른 소실을 촉진한다"고 기술합니다. 다만 히드로퀴논을 바르는 상황에서 '이미 침착된 멜라닌이 표피 턴오버로 빠져나가는 데 며칠이 걸리는지'를 직접 계측한 수치는 확인하지 못했습니다. 그러니 '몇 주면 지금 있는 색소가 빠진다'는 식의 계산은 이 글에서 하지 않습니다.

색소가 앉은 깊이가 결과를 가르는 이유도 여기에 있습니다. 뉴질랜드 피부과학회(DermNet)는 히드로퀴논이 "새로운 멜라닌 생성을 줄여 표피 색소는 밝게 하지만 진피 색소는 다루지 못한다(does not treat pigmentation in the dermis)"고 못 박습니다. 기미 치료를 다룬 리뷰는 그 이유를 한 줄로 설명합니다 — 티로시나아제 억제제인 히드로퀴논은 멜라노사이트를 표적으로 하지 진피에 떨어진 멜라닌을 삼킨 세포(멜라노파지)를 표적으로 하지 않기 때문에, 진피형이나 혼합형 기미는 치료가 어렵다는 것입니다. 기미를 우드등 검사로 표피형·진피형·혼합형·판별불가형 네 가지로 나누는 고전적 분류는 1981년 연구에서 제시됐고, 같은 연구는 멜라노솜이 표피뿐 아니라 진피에도 존재한다는 것을 보고했습니다(색소 깊이 이야기는 속기미와 겉기미에서 더 자세히 다뤘습니다).

다만 '깊이로 반응을 예측할 수 있다'는 통념 자체에도 반론이 있다는 점은 같이 적어 둡니다. 같은 2010년 리뷰는 "한 임상연구에서 우드등 검사는 기미의 치료 반응을 예측하는 데 도움이 되지 않았다"고 적고, "Kang 등은 진정한 의미의 진피형 기미는 없다고 제안했다"는 견해를 인용하며, 한국인 환자의 36%에서 병변부와 병변 주변 정상 피부 모두에 멜라노파지가 존재했다고 보고합니다. 2025년 리뷰는 아예 기미를 '표피 색소 결함'이 아니라 노화한 진피 섬유아세포가 멜라닌 생성 사이토카인을 내보내는 만성 염증성·미세환경 장애로 재정의합니다. 티로시나아제 한 지점을 누르는 약만으로 결과가 오래 유지되기 어려운 배경이 병변 구조 자체에 있다는 뜻입니다.

허가된 다섯 가지에 똑같은 효과를 기대할 수 있나?

허가사항은 다섯 가지를 한 문장에 나란히 묶어 두었을 뿐, 어디에 더 잘 듣는다는 구분을 두지 않았습니다. 그런데 문헌 쪽으로 가면 병변에 따라 반응이 갈린다는 보고가 나옵니다 — 두 층위를 섞어 읽으면 안 됩니다. 먼저 허가사항 쪽 사실부터 확인하면, 효능효과는 다섯 적응증을 쉼표로 병렬 나열한 한 문장이고, 용법용량도 "히드로퀴논으로서 2%로 1일 1~2회(아침, 취침 전) 환부에 바른다."라는 병변 구분 없는 한 문장이며, 사용상의 주의사항 11개 항 어디에도 병변별로 다른 지시를 적은 문장이 없습니다. 즉 허가사항 안에서는 다섯 가지가 완전히 동등하게 취급됩니다.

참고로 이 다섯 가지 구성은 국내 고유의 것이 아닙니다. 미국의 히드로퀴논 4% 크림 라벨도 적응증을 "chloasma, melasma, freckles, senile lentigines, and other unwanted areas of melanin hyperpigmentation"의 점진적 표백(gradual bleaching)이라고 같은 구조로 적습니다. 국내 허가사항의 '간반'은 chloasma, '흑피증(기미)'은 melasma, '노인성 검은반점'은 senile lentigines에 대응합니다. 다만 chloasma와 melasma는 국제 문헌에서 사실상 같은 뜻으로 쓰이는데도 두 용어가 나란히 열거돼 있는 이유에 대한 식약처의 공식 해설은 확인하지 못했습니다.

이제 문헌 쪽입니다. 병변에 따라 성적이 달라진다는 가장 오래된 1차 근거는 1975년 Kligman-Willis 처방(트레티노인 0.1% + 히드로퀴논 5% + 덱사메타손 0.1%) 연구입니다. 이 처방은 기미·주근깨·염증후색소침착에는 치료적으로 효과적이었지만 "노인성 흑자(senile lentigines)는 이 치료에 저항성이었다"고 보고됐습니다. 히드로퀴논 5%가 들어간 3제 조합이라 멜라토닝크림과 농도도 구성도 다르지만, 같은 처방 안에서 병변에 따라 결과가 갈렸다는 점 자체가 눈여겨볼 대목입니다.

왜 갈릴 수 있는지는 병변의 생김새를 보면 짐작이 됩니다. 아래는 문헌이 각 병변을 어떻게 기술하는지를 정리한 것으로, 히드로퀴논의 효과를 병변별로 비교한 표가 아니라 병변의 성질과 근거의 양을 대조한 표입니다.

허가 적응증	문헌이 기술하는 병변의 성질	히드로퀴논 근거의 양
흑피증(기미)·간반	표피 색소 증가 + 진피 이상(일광탄력섬유증·기저막 파괴·혈관 증가) 동반, 깊이에 따라 표피형·진피형·혼합형으로 갈림	가장 많음. 제목·초록 기준 melasma + hydroquinone 372건(그중 RCT 태그 90건)
노인성 검은반점(일광흑자)	반복 자외선으로 각질형성세포에 누적된 DNA 손상이 TNFα를 계속 내보내고, 그것이 EDN-1·SCF를 통해 멜라닌세포를 지속 자극. 표피 증식·긴 표피돌기를 동반하는 조직형도 있음	25건(RCT 태그 7건). 체계적 고찰이 확인한 히드로퀴논 단독 시험은 1건
주근깨	멜라닌세포 수가 늘어난 병변이 아니라 정상 피부에 색소만 늘어난 상태. 여름에 짙어지고 겨울에 옅어짐	9건(RCT 태그 2건). 주근깨 단독 무작위 시험은 확인하지 못함
기타 과도한 멜라닌 색소 침착(염증후색소침착 등)	표피형은 갈색 계열로 수개월~수년에 걸쳐 저절로 옅어질 수 있고, 진피 내 색소는 청회색으로 보이며 영구적이거나 아주 오래 걸림	95건(RCT 태그 15건). 리뷰가 인용하는 대표 연구도 소규모

숫자로 드러나는 사실은 분명합니다. 근거가 기미 한쪽으로 극단적으로 쏠려 있습니다. 기미 치료 근거중심 리뷰는 기미 하나에 대해서만 대조시험 113건·참가자 6,897명을 모았고 "삼중복합크림과 히드로퀴논 단독이 여전히 가장 효과적이고 잘 연구된 치료"라고 결론지었습니다. 반면 일광흑자 치료 체계적 고찰은 2023년 12월 7일까지 발표된 임상시험 41건·환자 3,234명(24~92세)을 포함했는데, 그중 국소도포 치료를 평가한 것은 16건이었고 히드로퀴논 단독을 직접 평가한 임상시험은 단 1건이었습니다. 그 1건이 2004년 시험(216명, 1일 2회 16주 도포 후 24주 추가 추적)인데, 비교 대상은 히드로퀴논 3%였고 메퀴놀 2%/트레티노인 0.01% 배합이 전완부 병변에서는 히드로퀴논 3%보다 우월하고 얼굴 병변에서는 비슷했습니다.

흑자 쪽에는 기전 차원의 단서도 있습니다. 2019년 리뷰는 일광흑자가 저절로 사라지지 않는 이유를 멜라닌세포만의 문제가 아니라 각질형성세포에 누적된 DNA 손상으로 설명하면서, "티로시나아제 억제만으로 일광흑자의 과색소침착을 개선하기에 충분할 것으로 예상되지 않는다"고 적었습니다. 히드로퀴논의 주 기전이 티로시나아제 억제라는 점을 놓고 보면, 허가사항이 다섯을 동등하게 나열한 것과 문헌이 그리는 그림이 같지 않다는 것을 알 수 있습니다. 다만 국내 허가 농도인 2%에서 일광흑자에 대해 확인된 것은 아시아 성인 30명이 전완부 병변에 2% 히드로퀴논-사이클로덱스트린 제형을 1일 1회 2개월 바른 소규모 연구 하나로, 무처치 반대쪽 팔에서는 유의한 변화가 없었던 반면 도포 쪽은 밝아졌고 각질층 멜라닌 측정은 1개월 뒤, 나머지 평가는 2개월 뒤에야 유의해졌습니다.

여기서 한국어 어휘 하나를 정리해 둘 필요가 있습니다. 허가사항의 '노인성 검은반점'은 일광흑자를 가리키는데, 일상에서 흔히 '검버섯'이라고 부르는 지루각화증은 색소 질환이 아니라 각질형성세포로 이뤄진 양성 피부 종양입니다. 서울아산병원 의학용어 사전은 "지루 각화증은 흔히 검버섯이라고 알려져 있습니다", "갈색이나 검정색의 해롭지 않은 피부 종양입니다"라고 설명하고, 임상 참고자료는 이를 "미성숙 표피 각질형성세포로 이뤄진 흔한 양성 피부 상태"로 정의합니다. 그 치료 목록에 들어 있는 것은 냉동치료·소파술·레이저·절제와 일부 국소제이고 히드로퀴논 같은 탈색제는 들어 있지 않습니다. 거울 앞에서 '검버섯'이라고 부르던 것이 무엇이었는지에 따라 애초에 대상이 달라지는 셈입니다(무엇이 무엇인지 가르는 기준은 기미와 주근깨, 어떻게 다른가에 정리해 두었습니다).

주근깨 쪽은 더 단출합니다. DermNet의 주근깨 항목은 이 병변을 "다른 면에서는 정상인 피부에 색소만 증가한 것"이자 "(흑자와 달리) 멜라닌세포 수의 증가가 없는" 상태로 기술하고, 여름에 두드러졌다가 겨울에 옅어진다고 적습니다. 그 항목의 치료 부분에는 위장 화장, 색소 레이저, 그리고 "치료가 필요하지 않다"만 있고 히드로퀴논이나 표백크림은 아예 등장하지 않습니다. 검색으로 확인한 것도 같은 방향입니다 — 주근깨와 히드로퀴논이 함께 언급된 논문은 9건뿐이고, 그중 RCT 태그가 붙은 2건도 열어 보면 주근깨 전용 시험이 아니라 히드로퀴논 4%를 대조로 쓴 화장품 시험이었습니다. 주근깨만을 대상으로 한 국소 히드로퀴논 단독 무작위 대조시험은 확인하지 못했습니다.

염증후색소침착도 깊이가 결과를 가릅니다. 리뷰는 표피 과색소침착이 황갈색·갈색·짙은 갈색으로 보이며 치료 없이도 수개월에서 수년에 걸쳐 사라질 수 있는 반면, 진피 내 과색소침착은 청회색으로 보이고 영구적이거나 아주 긴 시간에 걸쳐서만 옅어진다고 적으면서, "국소 도포제는 통상 표피형 염증후색소침착에 쓰이며 더 깊은 색소에는 반응이 좋지 않다"고 서술합니다. 같은 리뷰가 인용한 대표 연구는 12주 시험으로 참가자가 21명(81%가 피츠패트릭 IV~VI형, 그중 염증후색소침착은 17명)에 불과했고, 리뷰 자체가 "염증후색소침착 치료에서의 유효성을 평가한 소규모 임상연구만 존재한다"고 반복해 적습니다. 더 최근의 리뷰도 "유색 인종의 염증후색소침착 치료에 대한 근거 기반은 여전히 제한적"이라고 결론짓습니다.

정리하면 허가사항은 다섯을 동등하게 적었지만 그 다섯에 쌓인 근거의 양과 질은 전혀 동등하지 않고, 2%로 다섯 적응증을 병변별로 나누어 효과를 측정한 시험은 확인하지 못했습니다 — 2%에 관한 수치 근거는 사실상 전부 기미 대상입니다.

국내 허가 농도 2%에서, 효과는 어디까지 숫자로 확인됐나?

2% 단일제를 위약(기제)과 직접 비교해 기미 개선 정도를 수치로 보고한 무작위 대조시험은 확인하지 못했습니다. 2026년 9월 16일 기준 재검색에서도 마찬가지였습니다. (melasma OR chloasma) AND hydroquinone AND (placebo OR vehicle) AND randomized 조건으로 검색된 19건의 제목을 전부 확인했지만 2% 히드로퀴논 대 위약 시험은 0건이었고, 검색된 것들은 시스테아민·경구 트라넥삼산·알부틴 등 다른 성분과 시술을 검증한 시험이었습니다.

위약군과 2% 히드로퀴논군이 한 시험 안에 같이 들어간 사례는 한 건 확인됐는데, 결과는 기대와 다릅니다. 51명을 대상으로 한 무작위·이중맹검·위약대조 반얼굴 시험에서 시험 대상이던 리그닌 퍼옥시다제 크림은 31일째 멜라닌 지수가 평균 7.6% 감소(P<0.001)한 반면, "히드로퀴논과 위약은 기기로 측정했을 때 통계적으로 유의한 미백 효과를 내지 못했다"고 보고됐습니다. 이 한 건을 근거로 '2%는 효과가 없다'고 말할 수는 없습니다 — 대상자·기간·측정 방식이 모두 그 시험 설계에 매여 있기 때문입니다. 다만 위약과 나란히 놓였을 때의 2%에 대해 확인 가능한 공개 기록이 이 정도라는 사실은 있는 그대로 적어 둡니다.

그러면 2%의 숫자는 어디에 남아 있나. 대부분 다른 성분이나 시술을 검증하기 위한 '활성 대조군'으로 남아 있습니다. 제목·초록에 '2% hydroquinone'을 언급한 논문은 표기 형태에 따라 72건과 91건이 검색되는데, 기미 임상시험 제목을 훑어보면 시험의 주인공은 테르미날리아 케불라·피코초 레이저·리그닌 퍼옥시다제·디오익산 쪽이고 2% 히드로퀴논은 비교 기준으로 들어가 있습니다. 아래가 그 활성대조 시험들에서 2% 쪽에 남은 수치입니다.

시험(설계·인원)	2% 히드로퀴논군에 남은 수치	비교군과의 관계
테르미날리아 케불라 5% 대조 삼중맹검 RCT, 12주(HQ군 완주 15명)	mMASI 기저 5.09±3.06 → 4주 4.36±2.37(p=0.105, 유의하지 않음) → 8주 3.39±2.27(p=0.009) → 12주 2.70±1.76(p=0.002). 12주에 mMASI 75% 초과 감소(완전 개선)는 15명 중 2명(13.33%)	두 군 간 차이는 어느 시점에도 유의하지 않음. 자극으로 중도 중단은 HQ군 2명
피코초 레이저 3종 비교 RCT, 60명(FST III~IV), HQ군 1일 2회 12주·최종 분석 19명	4주부터 24주까지 MASI가 기저 대비 유의하게 감소. 24주 시점 개선율 24.0%, MASI 기저 16.7(SD 5.8) → 약 12.7	피코초 알렉산드라이트와 차이 없음(p=0.998), 피코초 Nd:YAG보다 열등(p=0.018). 전체에서 4명(6.8%) 재발
755nm 피코초 레이저 병용 여부 분할안면 RCT, 혼합형 기미 20명, 양측 모두 2% HQ 4주	히드로퀴논만 바른 쪽도 mMASI가 기저 대비 유의하게 개선(p=0.006)	레이저를 더한 쪽과 통계적으로 유의한 차이 없음
디오익산 1% 대조 공개 비교시험, 96명(멕시코 여성), 12주	MASI 기저 15.22±2.4 → 12주 6.34±1.3 (P=0.001)	두 치료 간 차이 없음(12주 P=0.287)
헥실레조르시놀 1% 대조 분할신체 이중맹검 RCT, 32명, 12주	4주·12주에 색소가 기저 대비 유의하게 감소	두 군 간 차이 없음. 이 시험에는 위약군이 없음
트라넥삼산 진피내주사 대조 분할안면 시험, 37명, 3개월	멜라닌 수치가 유의하게 감소(p<.001)	첫 4주에는 주사가 우세(p=.013), 20주 시점 전체 변화는 차이 없음(p=.17)
아젤라산 20% 대조 이중맹검 RCT, 155명, 24주(자외선차단제 병용)	'양호~우수' 도달 19%	아젤라산군은 73%

표를 한 줄로 요약하면 이렇습니다. 여러 시험에서 2% 히드로퀴논군의 색소 지표는 시작 시점보다 유의하게 낮아졌습니다. 그러나 그 시험들 대부분은 다른 성분과의 비교가 목적이었고, 상대와 견줬을 때 2%는 대체로 '차이 없음'이거나 열세였습니다. 아젤라산 20%와 겨룬 155명 24주 시험의 19% 대 73%가 가장 벌어진 사례이고, 코크란 리뷰가 "20% 아젤라산이 2% 히드로퀴논보다 유의하게 효과적(RR 1.25, 95% CI 1.06~1.48)이었으나 4% 히드로퀴논과 비교했을 때는 유의한 차이가 없었다(RR 1.11, 95% CI 0.94~1.32)"고 적은 것도 같은 맥락입니다.

그 코크란 리뷰(20개 연구, 참가자 2,125명, 23가지 치료)의 총평은 낙관적이지 않습니다 — "기미 치료를 평가한 연구들의 질은 대체로 낮았고 이용 가능한 치료는 불충분했다", 그리고 치료법이 제각각이라 통계적 통합(메타분석)이 불가능했다는 것입니다. 게다가 2%에 관한 그 RR 1.25를 떠받치는 원 연구는 포함연구 목록상 단 한 편(1995년 European Journal of Dermatology에 실린 아젤라산 20% 대 히드로퀴논 2% 이중맹검 비교)인데, 이 논문은 PubMed에 색인돼 있지 않아 표본 수·평가도구·개선율 원수치를 확인하지 못했습니다. 코크란이 포함한 '히드로퀴논 단독 대 위약' 기미 시험은 4% 농도 한 편(2000년)인데 이것 역시 PubMed 미색인이라 원문을 확인하지 못했고, '히드로퀴논 2% 대 Melfade 무작위 비교시험'은 이란 임상시험등록 번호만 달린 채 '진행 중·미발표'로 올라 있습니다.

근거등급을 매긴 2017년 리뷰를 보면 이 비대칭이 더 선명합니다. 그 리뷰가 실제로 평가한 히드로퀴논 연구는 11편(그중 무작위대조시험 9편), 대상 735명이고 전부 4% 농도였습니다. 리뷰는 "기미에 히드로퀴논 4%를 권고한다(Grade A)"고 적으면서 권고 최대 사용기간을 16주로 못 박았습니다. 반면 2%는 별도의 권고 등급을 받지 못하고 약물 분류표에서 4%(Class 2)보다 한 단계 아래인 Class 3으로만 등장하는데, 리뷰는 Class 3을 "더 안전하지만 덜 강력하다(safer and less potent)"고 서술합니다. 2%에 관해서는 "코크란 리뷰가 아젤라산 20%가 히드로퀴논 2%보다 유의하게 효과적이라고 보고했다(LOE 1). 2000년 이후로 다른 연구는 발견되지 않았다"고 적혀 있습니다. 같은 리뷰는 코지산 2%와 히드로퀴논 2%를 직접 비교한 분할안면 RCT(39명, 양측 모두 5% 글라이콜산 병용)를 인용하며 두 약물 간 차이가 없었다고도 적었습니다. 정리하면 국내 허가 농도 2%에 근거등급을 직접 부여한 가이드라인은 확인하지 못했습니다.

그러면 '4%가 2%보다 얼마나 더 듣는가'는 답할 수 있을까요. 답할 수 없습니다. 히드로퀴논의 농도를 사람에서 직접 비교해 '농도가 높을수록 더 옅어진다'를 보인 임상시험은 검색에서 확인되지 않았습니다. 용량-반응 관련 검색으로 나온 23건은 모두 시험관·동물 실험(데옥시아르부틴, 글리신, 흑색 기니피그를 쓴 tert-butyl hydroquinone 등)이었습니다. 두 농도의 허가사항 문구 차이는 멜라노사는 어떤 약인가에서 문자 단위로 대조해 두었으니, 함량 비교가 궁금하다면 그쪽을 보시는 편이 낫습니다.

2%가 '유지' 쪽에서 이득을 보인 자리는 따로 있습니다. 필링과 함께 쓴 시험들입니다. TCA 필링 전 2% 히드로퀴논으로 프라이밍한 군(25명)은 6개월 추적에서 계속 호전 24%·악화 28%였고, 트레티노인 0.025%로 프라이밍한 군은 계속 호전 16%·악화 40%였습니다(12주 시점의 최종 결과 자체는 두 군이 비슷했습니다). 글라이콜산 필링에 2% 히드로퀴논을 더한 군(20명)은 필링 단독군보다 6개월·9개월 시점 MASI 감소가 더 컸습니다(p<.001, 3개 군 각 20명·총 60명 단일맹검).

마지막으로 위치 감각 하나. 무작위 대조시험 59편을 모은 2021년 네트워크 메타분석에서 위약 대비 상대적 효능 순위에서 히드로퀴논은 14개 치료 중 13번째였고(앞자리는 QSND 레이저·IPL·삭마성 프랙셔널 레이저·3제 복합크림 순), 부작용 비율은 18.2%로 보고됐습니다. 다만 이 분석은 농도를 나누지 않았습니다 — 2%와 4%와 3제 복합제 속 히드로퀴논이 한 칸에 섞여 있다는 뜻이므로, 이 순위를 곧바로 멜라토닝크림의 순위로 옮겨 읽어서는 안 됩니다.

그런데 왜 2%의 효과 크기를 이렇게 문헌에서 긁어모아야 할까요. 서류 쪽 사실이 하나 더 있기 때문입니다. 허가사항 게재 항목에는 유효성을 뒷받침하는 임상시험 결과나 수치가 실려 있지 않습니다. '재심사대상'·'RMP대상'·'보험약가' 칸은 모두 비어 있고 생동성시험정보도 제공되지 않습니다(보험 급여 여부와 약가를 확인하지 못한 것도 그 때문입니다). 다만 이것이 국내 허가사항 서식의 일반적 특성 때문인지 이 품목에 한한 것인지는 확인하지 못했고, 재심사대상·RMP대상 표시가 없다는 사실 역시 허가 심사가 어떻게 이뤄졌는지와는 다른 층위의 정보입니다. 이 글에서 말할 수 있는 것은 딱 한 가지입니다 — 허가사항을 아무리 들여다봐도 '얼마나 옅어지는가'라는 질문의 답은 그 문서 안에 없습니다.

효과가 났는지는 언제 판정하나?

허가사항에 들어 있는 판정 시점은 '2개월' 하나뿐이고, 그것도 '언제부터 좋아지나'가 아니라 '개선이 없으면 중지하라'는 조항입니다. 원문은 「5. 일반적주의 2) 2개월 정도 사용 후에도 증상의 개선이 나타나지 않을 경우에는 사용을 중지한다.」입니다. 주어가 '증상의 개선'이고 술어가 '사용을 중지한다'이므로, 이 문장을 "2개월이면 효과가 난다"로 옮기면 원문 왜곡입니다.

그리고 이것이 전부입니다. 허가사항 전문(효능효과·용법용량·사용상의 주의사항)에 효과가 '언제부터' 나타나는지에 관한 서술은 전혀 없습니다. 허가사항 텍스트 전체를 대상으로 시간 표현을 기계 검색하면 '개월'은 위의 2개월 조항 1건만 잡히고, '주일'·'시점'·'일째' 같은 발현 시기 표현은 0건입니다. 시간을 가리키는 표현으로 남는 것은 이 '2개월', 사용 전 패치테스트의 '24시간', 그리고 「11. 기타」에 실린 5% 크림 만성 사용 사례의 '8년 정도'뿐입니다. 즉 없어서 못 찾은 것이 아니라, 없다는 것이 확인된 결과입니다.

같은 2개월이 소비자용 문안에서는 한 단계 더 강해집니다. 「e약은요」는 "2개월 정도 사용 후에도 증상의 개선이 없을 경우 사용을 즉각 중지하고 의사 또는 약사와 상의하십시오."라고 적어, 허가사항 원문에는 없는 '즉각'과 '전문가 상담'을 덧붙였습니다. 약학정보원 복약안내문도 차광 주의와 "2개월 정도 사용해도 증상 개선이 없는 경우 중단하고 전문가와 상의하세요"를 적을 뿐, 효과가 나타나는 시기를 말하는 불릿은 없습니다. (복약안내문 페이지의 자료 갱신일자는 표시돼 있지 않아 확인하지 못했고, e약은요의 수정일자 2023-06-08만 확인했습니다.)

허가사항 바깥의 임상 문헌은 시기를 어떻게 적을까요. 층위가 다르다는 점을 전제로 옮기면 이렇습니다. 임상 참고자료(StatPearls)는 "히드로퀴논으로 인한 개선은 통상 수 주에서 수 개월에 걸쳐 나타난다"고 적고, 사용 기간을 최대 3개월로 보며 2~3개월 뒤에도 개선이 관찰되지 않으면 중단하도록 권고합니다. 근거등급 리뷰는 "히드로퀴논의 색소 개선 효과는 대체로 8~12주 뒤에 드러난다"고 서술하는데, 그 근거로 든 것은 4% 시험 두 편입니다. 서술형 리뷰 하나는 "치료 효과가 대략 5~7주 뒤에 드러나며 최소 3개월, 길게는 1년까지 지속해야 한다"고 적습니다. 세 기술이 서로 다른 눈금을 제시한다는 사실 자체가, 이 질문에 단일한 답이 없다는 뜻입니다.

국내 허가 농도와 같은 2%에서 시점별 수치가 남은 시험은 앞서 본 12주 삼중맹검 RCT가 사실상 유일합니다. 거기서 mMASI 감소는 4주 시점에는 통계적으로 유의하지 않았고(p=0.105) 8주(p=0.009)와 12주(p=0.002)에서만 유의했습니다. 다른 시험에서는 2% 히드로퀴논을 1일 2회 12주 바른 군의 MASI가 4주부터 24주까지 기저 대비 유의하게 감소했다고 보고됐고, 혼합형 기미 20명에게 양쪽 얼굴 모두 2%를 4주만 바르게 한 분할안면 시험에서도 기저 대비 유의한 개선(p=0.006)이 관찰됐습니다. 같은 농도인데도 '언제 유의해지는가'가 4주와 8주로 갈린다는 것이 지금 공개 문헌의 상태입니다. 히드로퀴논 4%의 시간축(4주·8주·3개월 수치)은 도미나크림 효과는 언제부터 나타나나요에서 따로 정리했으니 시점 비교는 그쪽을 참고하시면 됩니다.

효과 판정 이전에 해야 하는 일이 하나 더 적혀 있다는 점도 짚어 둡니다 — 「5. 일반적주의 1) 이 약 사용 전에 피부에 소량을 바르고 24시간 관찰하여 피부과민반응을 테스트한다. 경미한 발적에는 사용이 가능하지만 가려움, 수포, 과도한 염증이 나타날 경우에는 사용하지 않는다.」 이 약의 시간표에서 첫 칸은 효과가 아니라 24시간짜리 안전 확인입니다. 이어지는 이상반응 항은 한 문장뿐인데 원문은 「때때로 접촉피부염과 같은 과민반응이 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지하고 의사 또는 약사와 상의한다.」이고, 빈도를 나타내는 숫자는 기재돼 있지 않습니다(부작용은 이 글의 축이 아니어서 미백크림·기미크림 부작용 있나요에 따로 정리해 두었습니다).

그리고 효과를 논하기 전에, 애초에 이 약을 쓰지 않도록 규정된 대상이 있습니다. 허가사항 「2. 다음 환자에는 투여하지 말 것」은 ①이 약에 과민증·알레르기 반응 병력이 있는 환자 ②임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인 ③12세 이하의 소아 ④신장애 환자 네 가지를 듭니다. 이 가운데 소아에 대해서는 "12세 이하의 소아에는 투여하지 않는다(안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않다)"로 유효성 미확립이 함께 명시돼 있습니다. 어느 쪽이든 판단은 약사·의사의 몫이고, 이 글은 허가사항에 그렇게 적혀 있다는 사실만 전합니다.

효과를 본 뒤에 멈추면, 그 효과는 유지되나?

유지된다는 근거는 확인하지 못했습니다. 오히려 허가사항 스스로가 '재발'을 전제하고 있습니다. 근거는 경고 1)의 이 대목입니다 — "이 약을 사용중 또는 사용후에는 표백된 피부를 보호하고 재발을 방지하기 위하여 적용부위가 햇빛에 노출되지 않도록 특히 주의하며, 자외선 차단제를 사용하거나 햇빛으로부터 보호하는 의복을 착용한다." 허가사항이 요구하는 행동이 '사용 중'에서 끝나지 않고 '사용 후'까지 이어진다는 점, 그리고 그 이유를 재발 방지라고 적어 두었다는 점이 핵심입니다. 다만 중단했을 때 표백 효과가 유지되는지(가역성)를 직접 규정한 조항은 허가사항에 없습니다 — 관련된 유일한 표현이 위의 경고 문장이고, 이것도 햇빛 차단 맥락의 문장입니다.

미국 라벨은 같은 내용을 더 직설적으로 적습니다. 임상약리 항목이 이 성분의 작용을 아예 "가역적(reversible) 탈색"이라고 규정하고, 주의 항목에는 "햇빛 또는 자외선에 노출되면 표백된 부위의 재색소침착이 일어난다"고 적혀 있습니다. 임상 참고자료도 "그러나 햇빛 노출 후에는 재색소침착이 일어날 수 있다"고 같은 방향으로 기술합니다.

가역성이 이 성분의 성질이라는 점은 비가역적인 사촌과 대조하면 분명해집니다. 히드로퀴논의 유도체인 MBEH(모노벤질에테르)는 세포 안에서 퀴논으로 대사되어 영구적인 탈색을 일으키고 도포 부위에서 떨어진 곳까지 번지며, 리뷰는 이 물질이 멜라노사이트를 파괴할 수 있으므로 염증후색소침착이나 기미 치료에 써서는 안 된다고 명시합니다. MBEH 사례 보고는 '재색소침착이 일어나지 않음(no repigmentation)'을 부작용으로 기술하기까지 합니다. 같은 계열이라도 MBEH는 문헌상 '영구적' 탈색으로, 히드로퀴논은 미국 라벨상 '가역적' 탈색으로 기술됩니다 — 가역성 여부가 두 물질을 가르는 기준으로 쓰이고 있는 셈입니다.

그러면 실제로 얼마나, 언제 되돌아오나. 여기서 정직하게 적어야 할 한계가 있습니다. 히드로퀴논 2% '단독'을 중단한 뒤의 재발률이나 재색소침착 속도를 측정한 시험은 확인하지 못했습니다. 지금 확인 가능한 중단 후 수치는 3제 복합크림이거나 경구 트라넥삼산 병용 요법, 또는 4% 농도 기준이고, 여기에 제제 조성이 확인되지 않은 시험이 하나 섞여 있습니다. 그 수치들을 옮기면 다음과 같습니다.

957명 기미 코호트 추적에서, 히드로퀴논 기반 3제 병용 치료군은 중단 후 2개월째에 재발했고 비히드로퀴논 기반 치료군은 4개월째, 경구 트라넥삼산군은 6주째에 재발했습니다. 같은 코호트의 16주 반응률은 3제 병용 309명이 33.6%, 비히드로퀴논 요법 648명이 40.9%였는데, 3제 병용은 mMASI>5인 환자에게, 비히드로퀴논 요법은 mMASI≤5인 환자에게 처방된 비무작위 배정이므로 두 반응률을 우열로 견줄 수 없습니다.
히드로퀴논 4% 단독으로 3개월 치료한 뒤 3개월을 추적한 무작위 대조시험의 재발률은 26%였고(경구 트라넥삼산 병용군은 30%), 저자들은 "재발 발생률이 높다는 것은 치료 효과가 일시적일 수 있음을 시사한다"고 결론지었습니다.
8주 치료로 기미가 없거나 경미해진 242명(브라질·멕시코 16개 기관)에게 3제 복합크림 유지요법을 6개월 시행한 무작위 연구에서, 6개월 뒤 재발 없이 유지된 비율은 53%였고 재발까지의 기간은 두 군 모두 약 190일이었습니다. 뒤집으면 유지요법을 하고도 약 절반이 재발했다는 뜻입니다.
경구 트라넥삼산과 히드로퀴논 함유 3제 복합크림을 2개월 쓴 뒤 중단한 반쪽 얼굴(대조측)에서는 1개월부터 효과가 서서히 사라졌고, 6개월 추적 시점에 11명 중 7명(63.6%)이 치료 전 상태로 되돌아갔습니다.
태국 여성 기미 환자 34명 중 30명이 8주 치료(엄격한 차광 병행)를 마친 시험에서 색소는 6주째에 최저점(nadir)에 도달했고, 추적한 21명은 치료 종료 후 2개월 이내에 경미한 재발을 보였습니다(그 시점의 색소 수준은 치료 전보다는 유의하게 낮게 유지됐습니다). 다만 이 시험에서 쓴 도포 제제의 조성 — 히드로퀴논이 들어 있었는지, 들어 있었다면 몇 %였는지 — 은 확인하지 못했습니다. 원문에 '두 가지 버전의 제형'이라고만 적혀 있어, 이 수치를 히드로퀴논 2%의 시간축으로 옮겨 읽을 수는 없습니다.

주의해서 읽어야 할 인용 수치도 하나 있습니다. 2024년 논문이 선행 문헌을 인용하며 '경구 트라넥삼산 중단 후 2개월 내 재발률 72%', '경구 트라넥삼산과 국소 히드로퀴논 중단 후 3개월 내 평균 MASI가 기준치의 77.4%까지 되돌아옴'이라고 적었는데, 두 수치 모두 인용문이고 원논문 초록에서는 재확인하지 못했습니다. 그리고 72%는 히드로퀴논이 아니라 경구 트라넥삼산 중단에 대한 수치입니다. 이런 수치가 인터넷에서 히드로퀴논의 재발률로 옮겨 다니기 쉬우므로 출처의 층위를 붙여 둡니다.

근거등급 리뷰도 같은 방향으로 요약합니다 — 3제 복합제로 12주 치료해 호전된 사례에서 "거의 모든 환자에게 재발이 나타났다(LOE 3)"고 적고, 유지요법을 한 다른 연구에서는 53%가 재발 없이 지냈으며 재발까지의 중앙값이 190일이었다고 인용합니다. 113편·6,897명을 모은 근거중심 리뷰가 현재 근거의 한계로 '장기 추적의 부재'를 명시한 것도 같은 문제의 다른 얼굴입니다. 코크란 리뷰가 "반응의 지속기간을 확인할 수 있도록 장기 결과를 측정한, 잘 정의된 참가자 대상의 질 높은 무작위 대조시험이 필요하다"고 적은 것이 2010년인데, 2%에 관한 한 그 뒤로 새 비교근거가 추가되지 않았다는 점은 앞에서 본 그대로입니다.

DermNet이 기미에 대해 제시하는 숫자는 이 구조를 한 문장으로 보여 줍니다 — "히드로퀴논을 1일 2회 3개월 사용하면 70%가 색소의 소실 또는 감소를 경험하고, 그 개선은 주 2회 도포로 50%에서 유지된다." 즉 유지에도 계속 바르는 행위가 전제돼 있습니다. 같은 문서는 "치료로 좋은 결과를 얻은 사람도 여름 햇빛에 노출되면 색소가 다시 나타날 수 있다"고 적습니다. 다만 이 서술에는 농도가 명시돼 있지 않고, 국내 허가사항에는 유지요법이나 간헐 도포에 관한 조항이 아예 없습니다. 허가사항에 없는 사용법을 스스로 설계하는 일은 이 글이 다룰 수 있는 범위 밖이며, 약사·의사와 상의할 문제입니다.

효과를 좌우하는 조건은 무엇인가?

허가사항이 '무엇보다 중요하다'고 적은 조건은 햇빛 차단입니다. 경고 1) 원문은 이렇습니다 — "이 약 사용시 햇빛에 대한 노출을 차단시키는 것이 무엇보다 중요하다. 심지어 최소한도의 햇빛 노출에 의해 멜라닌 생성 작용이 지속될 수 있다. 이 약을 사용중 또는 사용후에는 표백된 피부를 보호하고 재발을 방지하기 위하여 적용부위가 햇빛에 노출되지 않도록 특히 주의하며, 자외선 차단제를 사용하거나 햇빛으로부터 보호하는 의복을 착용한다. 이 약의 적용부위가 햇빛에 노출된 후 피부가 변색되는 등의 부작용 사례가 보고된 바 있다." 경고 항의 첫 문장이 효과의 크기가 아니라 조건을 말하고 있다는 점이 이 약 서류의 특징입니다.

여기서 헷갈리기 쉬운 지점을 하나 끊어 둡니다. 이 약 자체는 자외선을 막아 주지 않습니다. 허가사항은 용도를 '피부탈색'으로 한정하고 차단 용도를 명시적으로 배제합니다 — 「5. 일반적주의 3) 이 약은 피부탈색에만 사용하며 태양광선 차단 및 일광화상의 예방 목적으로는 사용하지 않는다.」 즉 차광은 이 약이 해 주는 일이 아니라 사용자가 따로 해야 하는 일입니다.

차광이 결과를 얼마나 바꾸는지는 임상시험 쪽에 숫자로 남아 있습니다. 가장 오래된 대조시험은 1983년의 것으로, 탈색제를 함께 쓰고 있던 기미 환자 53명을 광범위 자외선차단제와 그 기제(위약)로 이중맹검 비교했더니 차단제군은 96.2%가, 위약군은 80.7%가 호전을 보였습니다. 더 최근에는 차광의 '종류'가 결과를 갈랐습니다 — 기미 환자 68명(완료 61명)을 SPF 50 이상의 두 가지 차단제(자외선+가시광선 차단 vs 자외선만 차단)에 무작위 배정하고 전원에게 4% 히드로퀴논을 병용한 8주 시험에서, 가시광선까지 막은 군이 자외선만 막은 군보다 MASI 15%, 색차계 값 28%, 멜라닌 조직학적 평가 4% 더 개선됐습니다. 서술형 리뷰는 히드로퀴논 3%에 차단제를 함께 쓴 경우 기미 외관이 96% 개선된 반면 단독은 81%였다는 수치도 인용합니다. 근거등급 리뷰가 "가시광선 차단까지 포함한 광범위 자외선차단제는 모든 기미 관리 전략에 권고된다(Grade A)"고 적은 것도 이 근거들 위에 서 있습니다.

왜 가시광선까지 이야기가 나오는지도 근거가 있습니다. 피부타입 IV~VI 지원자 20명의 아래 등에 장파장 UVA1(340~400nm)과 가시광선(400~700nm)을 쬔 연구에서, 가시광선이 유발한 색소침착이 UVA1보다 더 짙고 더 오래 지속됐습니다(피부타입 II에서는 색소침착이 관찰되지 않았습니다). 파장을 더 쪼갠 연구에서는 415nm(청색·보라)가 용량의존적으로 과색소침착을 일으켰고 그 정도가 UVB보다 뚜렷했으며 최대 3개월까지 지속된 반면, 630nm(적색)는 과색소침착을 일으키지 않았습니다. 가시광선과 UVA1을 함께 쬔 연구에서는 순수 가시광선보다 색소 강도가 더 컸고, 홍반은 가시광선+UVA1 쪽에서만 관찰됐습니다.

그리고 여기서 흔한 통념 하나가 깨집니다. '무기 자차(미네랄 자외선차단제)면 가시광선까지 막힌다'는 말은 근거와 어긋납니다. 리뷰는 "자외선차단제가 가시광선을 막으려면 피부 위에서 눈에 보여야 한다"고 적고, 징크옥사이드·티타늄디옥사이드는 백탁을 줄이기 위해 나노 입자 형태로 들어가므로 가시광선을 막지 못한다고 명시합니다. 가시광선 차단은 산화철(iron oxide)과 안료급 티타늄디옥사이드를 쓴 '틴티드' 제형의 몫이라는 것입니다. 실제로 산화철 함유 제형은 비틴티드 미네랄 SPF 50+ 제품보다 가시광선 유발 색소침착을 유의하게 더 잘 막았고(피부타입 IV 대상), 12주 실사용 연구에서는 SPF50+산화철 병용군의 기미 참가자 36%가 피부 광채(L*) 개선 우수를 보인 반면 SPF50 단독군은 0%였습니다. 참고로 가시광선은 태양복사의 45%를 차지합니다(차단제를 고르는 기준과 바르는 양은 기미 예방하려면 어떻게 해야 하나요에 정리해 두었습니다).

효과의 조건으로 하나 더 적혀 있는 것은 면적입니다. 허가사항 「8. 과량투여시의 처치」는 "이 약의 국소 투여로 인한 전신작용은 보고되지 않았으나 이 약물은 흡수가 명확하지 않고, 일부 환자에서 이 약과의 관련성을 배제할 수 없는 일시적인 피부 발적 및 가벼운 작열감이 나타났으므로, 적용부위를 좁게 제한한다(적용부위가 전체 피부의 10%를 초과하지 않도록 한다)."고 규정합니다 — 넓게 펴 바르는 방식은 허가 범위 안의 사용법이 아니라는 뜻입니다.

오래 쓸수록 더 좋아지나?

오래 쓸수록 좋아진다는 근거는 확인하지 못했고, 허가사항은 "장기간 사용하지 않는다"고 적고 있습니다. 허가사항 경고 2) 원문은 "동물실험(고용량 경구투여)에서 히드로퀴논에 의한 변이원성 및 발암성이 관찰되었으므로 치료효과에 따라 투여 기간을 적절히 조절하고 장기간 사용하지 않는다."입니다. e약은요의 '사용 전 반드시 알아야 할 내용'도 두 문장뿐인데 둘 다 효과가 아니라 조건과 기간에 관한 것입니다 — 차광 요구와 "동물실험에서 변이원성 및 발암성이 관찰되었으므로 장기간 사용하지 마십시오."입니다.

다만 국내 허가사항은 최대 사용기간을 개월 수로 못 박지 않습니다. 숫자로 된 상한을 정한 국내 규제 문서는 확인하지 못했고, 허가사항이 정한 것은 '2개월 정도 사용 후 개선이 없으면 중지' 그리고 '장기간 사용하지 않는다'까지입니다. 숫자에 가장 가까운 것은 규제가 아니라 문헌의 결론들입니다 — 근거등급 리뷰가 4%에 대해 권고한 최대 기간은 16주, 임상 참고자료는 최대 3개월, 외인성 조직흑변증 체계적 고찰은 "4%를 넘는 농도와 3개월을 넘는 치료 과정이 새로운 조직흑변증과 연관될 수 있다"입니다.

먼저 '더 좋아지지 않는 구간'입니다. '몇 개월 이상 쓰면 추가 개선이 멈춘다'는 것을 시험 종료점으로 직접 측정한 임상연구는 확인하지 못했습니다. 8주 치료에서 색소가 6주째에 최저점에 도달했다는 보고가 있긴 하지만, 앞서 적었듯 그 시험에서 쓴 제제의 조성이 확인되지 않아 히드로퀴논 2%의 정체 구간 근거로 쓸 수 없습니다. 지금 있는 것은 임상 권고 쪽 서술입니다 — 2~3개월 뒤에도 개선이 없으면 중단하라는 권고, 그리고 근거등급 리뷰가 단계별 치료 원칙에서 적은 "대부분의 선택지를 소진한 뒤에는 여러 달에 걸친 약물 휴지기(drug holiday)도 논리적인 선택"이라는 문장입니다. 뒤엣것은 오래 쓸수록 좋아진다는 전제와 정면으로 배치되는 서술입니다.

다음은 '오히려 짙어지는 구간'입니다. 허가사항 「11. 기타」에는 이 제품(2%)이 아닌 5% 제제의 사례가 실려 있습니다 — "5% 히드로퀴논 크림의 만성적 사용(8년 정도)으로 조직흑변증, 콜로이드성 비립종의 발현이 보고되었다." 조직흑변증(외인성 오크로노시스)은 파랗고 검게 짙어지는 색소 변화인데, 문제는 원인 제품을 끊어도 잘 돌아오지 않는다는 점입니다. 리뷰는 "이 상태의 치료는 어렵다. 원인 물질을 피해야 하지만 개선은 아주 느리게만 일어난다"고 적습니다. 2025년 연구는 이 현상의 기전을 '호모젠티세이트 이산화효소 억제'가 아니라 티로시나아제가 히드로퀴논을 유사 기질로 산화시키는 대사 경로로 제시하기도 했습니다.

규모와 조건을 보면 이렇습니다. 논문 56편·환자 126명을 모은 체계적 고찰에서 사용기간 중앙값은 5년이었고 3개월 이하의 사용 과정에서 보고된 사례는 4례였으며, 농도는 '불명' 32.5%와 '4% 초과' 35.7%가 가장 많았습니다. 그렇다고 저농도·단기간이 안전지대라는 뜻은 아닙니다 — 인도에서 1년간 모인 6례 증례군에서 히드로퀴논 사용 최단 기간은 3개월이었고, 가장 흔한 농도는 2%(6례 중 5례)였습니다. 10년치를 후향 분석한 25명 자료에서는 미백크림 평균 사용기간이 9.2년이었고 호발 부위는 뺨 68%·이마 24%·관자놀이 20%였으며, 이 상태에서 미백제를 계속 쓰면 역설적 피부 검어짐(paradoxical skin darkening)이 생겨 원래의 색소 이상이 더 나빠진다고 기술됩니다. 다만 2% 농도에서의 조직흑변증 발생률 수치는 확인하지 못했습니다. 지금 있는 것은 증례를 모은 분자(numerator)뿐이고 분모가 없습니다.

기간에 관해서는 제도 쪽 문서도 같은 방향을 가리킵니다. 미국에서 FDA가 승인한 히드로퀴논 함유 의약품은 처방약 Tri-Luma 하나인데, 그 적응증은 "자외선차단제 사용을 포함한 자외선 회피 조치가 병행되는 상태에서"의 단기(short-term) 치료이고, 라벨에 기재된 임상시험 기간은 8주이며 유지요법 용도가 아닙니다. 라벨은 조직흑변증이 나타나면 치료를 중단하도록 지시합니다. 참고로 국내에서 히드로퀴논은 화장품에 쓸 수 없는 원료이고, 멜라토닝크림은 약국에서 약사를 통해 판매되는 일반의약품입니다 — 이 성분이 왜 약국에서만, 약사를 통해서만 판매되는지는 멜라토닝크림 약국에서 살 수 있나요에서 약사법 기준으로 정리했고, 화장품과의 법적 차이와 미국 규제 조치는 멜라토닝크림은 어떤 약인가에 따로 적어 두었습니다.

장기 데이터가 있는 쪽도 2% 단일제가 아닙니다. 585명을 등록한 12개월 연장 연구는 4% 히드로퀴논을 포함한 3제 병용요법을 대상으로 했고 12개월째 80%가 완전 소실 또는 거의 소실에 도달했는데, 원문이 명시한 조건은 '간헐적(intermittently) 적용'이었습니다. 매일 계속 바른 결과가 아니라는 뜻입니다. 근거등급 리뷰가 "4%를 3개월 넘게 사용한 연구들에서 외인성 조직흑변증 보고는 없었다"고 적으면서 동시에 "이상반응 보고 자체가 예상보다 적게 이뤄진 것으로 보인다"고 단서를 단 것도 함께 읽어야 합니다.

결국 무엇을 기억해야 하나?

허가사항이 적어 둔 효능효과는 「점차적인 표백」 한 문장이고, 국내 허가 농도인 2%에서 그 표백의 크기를 위약과 견주어 보여 주는 기미 무작위 대조시험은 확인하지 못했습니다. 정리하면 다음과 같습니다.

효과의 내용 — 허가사항의 표현은 제거·치료·완치가 아니라 '점차적인 표백'입니다. 기전 서술은 허가사항에 한 줄도 없고, 문헌이 기술하는 작용은 새로 만들어지는 멜라닌을 줄이는 쪽이며 미국 라벨은 이를 '가역적 탈색'이라고 적습니다.
효과의 범위 — 허가된 다섯 가지는 한 문장에 병렬로 묶여 있고 용법도 하나지만, 쌓인 근거는 기미 쪽으로 극단적으로 쏠려 있습니다. 주근깨 단독 무작위 시험, 그리고 2%로 다섯 적응증을 병변별로 비교한 시험은 확인하지 못했습니다.
효과의 크기 — 2%의 숫자는 대부분 다른 성분·시술을 검증하는 활성 대조군 자리에 남아 있습니다. 시작 시점 대비로는 여러 시험에서 유의하게 개선됐지만 상대와 견줬을 때는 대체로 '차이 없음'이거나 열세였고, 근거등급 리뷰가 Grade A를 준 농도는 4%입니다. 허가사항 게재 항목에는 유효성 수치가 실려 있지 않습니다.
판정 시점 — 허가사항의 유일한 시간 조항은 '2개월 정도 사용 후에도 개선이 없으면 중지'이며, '언제부터 좋아지나'에 대한 서술은 없다는 것이 확인됐습니다. 소비자용 문안은 여기에 '즉각 중지'와 '전문가 상담'을 덧붙입니다.
지속 여부 — 허가사항은 '사용 후'에도 차광을 요구하며 그 목적을 '재발 방지'라고 적어 스스로 재발을 전제합니다. 2% 단독 중단 후의 재발률은 확인하지 못했고, 확인 가능한 수치는 3제 복합제·경구 병용·4% 기준이거나 제제 조성이 확인되지 않은 시험이며, 유지요법을 하고도 절반가량이 재발하는 그림입니다.
조건 — 허가사항이 '무엇보다 중요하다'고 적은 것은 햇빛 차단이고, 이 약 자체는 자외선을 막지 않습니다. 차광의 유무뿐 아니라 종류(가시광선까지 막는지)까지 결과를 갈랐고, 적용 면적은 전체 피부의 10%를 넘지 않도록 제한돼 있습니다.
기간 — 오래 쓸수록 좋아진다는 근거는 확인하지 못했고 허가사항은 '장기간 사용하지 않는다'고 적습니다. 조직흑변증은 2%·3개월 사용 사례로도 보고돼 있고, 끊어도 개선이 아주 느리게만 일어난다고 기술됩니다.
대상 — 허가사항은 과민증 병력이 있는 환자, 임부 또는 임신 가능성이 있는 부인, 12세 이하의 소아, 신장애 환자에게 이 약을 투여하지 않도록 규정합니다.

이 글은 서류와 문헌을 대조한 기록일 뿐 이 약을 쓰라는 권유가 아닙니다. 바를지 말지, 언제 접을지, 지금 보이는 변화를 어떻게 해석할지는 약사·의사가 판단할 영역입니다.

자주 묻는 질문

멜라토닝크림을 바르면 기미가 없어지나요?

허가사항이 적어 둔 표현은 '없앤다'가 아니라 「점차적인 표백」입니다. 문헌에서도 이 성분은 활성 티로시나아제를 가진 멜라닌세포에 작용해 새로 만들어지는 멜라닌을 줄이는 쪽으로 기술되고, 리뷰는 "이미 진피와 표피에 존재하는 멜라닌의 색을 바꾸는 데에는 유용하지 않다"고 명시합니다. 미국 라벨은 이 작용을 '가역적 탈색'이라고 적습니다. 그리고 2%에서 '얼마나' 옅어지는지를 위약과 직접 비교해 보여 준 기미 무작위 대조시험은 확인하지 못했습니다.

며칠쯤 지나면 변화가 보이나요?

허가사항에는 그 답이 없습니다 — 효과가 언제부터 나타나는지에 관한 서술이 허가사항 전문에 존재하지 않고, 시간 표현으로 남은 것은 '2개월'(개선이 없을 때 중지), '24시간'(패치테스트), '8년 정도'(5% 크림 만성 사용 사례)뿐입니다. 문헌 쪽 기술도 "수 주에서 수 개월", "대체로 8~12주", "대략 5~7주"로 갈리고, 2% 시험에서도 유의해진 시점이 4주와 8주로 갈립니다. '며칠'이라고 답할 근거는 없습니다.

이 약을 자외선차단제 대신 쓸 수 있나요?

없습니다. 허가사항은 「5. 일반적주의 3) 이 약은 피부탈색에만 사용하며 태양광선 차단 및 일광화상의 예방 목적으로는 사용하지 않는다.」로 용도를 한정하고 차단 목적을 명시적으로 배제합니다. 오히려 방향은 반대여서, 경고 1)은 "이 약 사용시 햇빛에 대한 노출을 차단시키는 것이 무엇보다 중요하다"며 사용 중에도 사용 후에도 자외선 차단제나 보호 의복을 쓰라고 요구합니다. 임상시험 쪽에서도 차광은 결과를 가르는 변수였습니다 — 탈색제를 함께 쓰던 53명에서 광범위 자외선차단제군 96.2% 대 기제군 80.7%, 전원에게 4% 히드로퀴논을 병용한 8주 시험에서 가시광선까지 막은 군이 자외선만 막은 군보다 MASI 15% 더 개선이었습니다.

효과를 본 뒤에 끊으면 다시 돌아오나요?

허가사항은 직접 답하는 조항을 두지 않았지만, 경고 1)에서 '사용 후'에도 차광을 요구하며 그 목적을 "표백된 피부를 보호하고 재발을 방지하기 위하여"라고 적어 재발을 전제합니다. 미국 라벨은 "햇빛이나 자외선에 노출되면 표백된 부위의 재색소침착이 일어난다"고 더 직접적입니다. 다만 2% 단독을 끊은 뒤의 재발률이나 속도를 측정한 시험은 확인하지 못했습니다. 확인 가능한 수치는 3제 복합크림·경구 병용·4% 기준입니다 — 8주 치료로 좋아진 242명을 6개월 유지요법한 연구에서 무재발 53%·재발까지 약 190일이었고, 2개월 치료 후 중단한 반쪽 얼굴에서는 6개월 시점에 11명 중 7명(63.6%)이 치료 전 상태로 돌아갔습니다.

주근깨나 검버섯에도 같은 효과를 기대할 수 있나요?

허가사항에는 주근깨와 노인성 검은반점이 적응증으로 들어 있고 다섯 사이에 차등을 둔 문장은 없습니다. 하지만 근거의 양은 대등하지 않습니다 — 주근깨만을 대상으로 한 국소 히드로퀴논 단독 무작위 대조시험은 확인하지 못했고, 일광흑자 체계적 고찰이 확인한 히드로퀴논 단독 시험은 1건(비교 농도 3%)이며 그 시험에서 히드로퀴논은 전완부 병변에서 열등했습니다. 1975년 3제 처방 연구에서는 기미·주근깨·염증후색소침착에 효과적이었지만 노인성 흑자는 저항성이었다고 보고됐습니다. 게다가 흔히 '검버섯'이라 부르는 지루각화증은 색소 질환이 아니라 양성 종양이고 그 치료 목록에 탈색제는 없습니다. 무엇이 무엇인지부터 의사의 확인이 필요한 이유입니다.